2044年的纽约，大反派朗格勾结外星恶势力试图毁灭地球，大量外星人通过神秘传送门入侵，将城市化为灰烬。忍者神龟们虽负隅顽抗仍不敌敌人攻势，死伤惨重。怀抱着忍者最强武器——希望，忍者神龟们决定回到过去时空，找到开启传送门的钥匙，阻止朗格，恢复世界和平。莱昂纳多的弟子凯西肩负起这一使命，他在过去时空与女记者艾普奥尼尔成功接头，并和忍者神龟莱昂纳多、米开朗基罗、拉斐尔、多纳泰罗汇合，开启了拯救世界的行动...

故事承接第一部结尾，自从森林王子莫格利（海利·乔·奥斯蒙 Haley Joel Osment配音）认识了人类女孩珊迪（梅·惠特曼 Mae Whitman配音），便随她一同居住在人类村庄中。然而离开丛林......